Tepedelenli Ali Paşa, Arnavutluk'un Tepedelen (Tepelena) kasabasında doğdu. Zengin bir aşiretin ağası olan babasının nüfuzunda rahat bir hayat süren Ali Paşa, 1758 yılında babasının öldürülmesinden sonra annesinin önderliğinde kurulan eşkiya çetesine liderlik yaptı. Çetesi ile beraber Negroponte'deki bir isyanın bastırılmasında Osmanlı valisine yardım edince, Osmanlı Devleti'nin de ilgisini çekmiş oldu.
1768 yılında, Delvina paşasının kızıyla evlenmesi ile beraber hayatı değişti. Bu evlilikten sonra Osmanlı içerisinde hızlı bir yükselişe geçen Ali Paşa, 1787 yılında Sırbistan'daki ayaklanmaların bastırılmasında önemli bir rol oynadı. 1788 yılında, sonraki 33 yıl boyunca hakimiyeti altında kalacak olan Yanya'nın valiliğine getirildi.
Bölgedeki Rum'lar, daha sonradan başarılı olup Yunanistan'ın kurulmasına yol açacak olan bağımsızlık hareketlerinin temelini o yıllarda atmaya başlamışlardı. Filiki Eterya ve benzeri dernekler kurarak Osmanlı'dan bağımsızlıklarını kazanmaya çalışan Rumlar'ın bu hareketlerini Ali Paşa çok şiddetli bir biçimde bastırdı. Ayrıca 1798 yılında Napolyon'un donanmasına karşı kazandığı zafer ve Rumeli'de bastırdığı Pazvandoğlu isyanları sayesinde bölgedeki siyasi ve askeri nüfuzunu da arttırdı.
Tepedelenli Ali Paşa'nın ekonomik, siyasi ve askeri nüfuz alanıdaki artış Osmanlı sarayında hoş karşılanmıyor, fakat ülke içinde ve dışındaki sorunlar ve Paşa'nın Rum asilere karşı olan tutumu sonucunda isyanların azalması nedeniyle ona karşı da çıkılmıyordu. Bu durum, 1919 yılında, döneminin Alvonya Mutasıf'ı İbrahim Paşa'yı makamından ederek yerine oğlu Muhtar Paşa'yı geçirmesine kadar devam etti. Bu hareket, kendisinden izin alınmadığı için padişah II. Mahmut'un tepkisini çekti ve Tepedelenli Ali Paşa, oğullarıyla beraber makamlarından uzaklaştırıldı.
Görevinden alınmayı kabul etmeyen Ali Paşa, Boğdan, Mora ve civarındaki adalarda isyanlar çıkarttı, Rum'larla anlaşarak Osmanlı'ya karşı bir tehtit oluşturmaya başladı. Bunun üzerine Osmanlı otoriteleri tarafından hain ilan edildi ve kendisine karşı savaş açıldı. Kısa süre içinde elindeki toprakların çoğunu kaybeden Ali Paşa, Yanya Kalesi'ne çekilerek direnişe başladı.
Serasker Hurşit Paşa komutasındaki kuvvetlere karşı uzun süre kalesini savunamayan Ali Paşa, canına dokunulmaması koşuluyla teslim oldu, fakat 24 Ocak 1822'de kurşuna dizilerek idam edildi.
Yaşadığı dönem boyunca Lord Byron gibi ünlü yazarların yahut Avrulpa ülkelerinin siyasetçilerinin ziyaretine uğrayan Ali Paşa, Alexandre Dumas'ın klasik eseri Monte Cristo Kontu'nda da kendisine yer verilmiştir.