Kronik Miyeloid Lösemi - KML Nedir? Belirtileri ve Tedavisi

Kronik Miyeloid Lösemi (KML)
Kronik Miyelojenik Lösemi veya Kronik Granülositik Lösemi olarak da bilinir. Her yaşta görülebilse de genellikle orta yaştan sonra görülen  kan ve kemik iliğinin yavaş seyirli kanseridir. Kronik miyeloid lösemi (KML) lösemilerin yaklaşık dörtte biridir ve  her100.000 kişiden 1-2’sinde hastalık görülür. Akut lösemilere oranla genellikle daha az ciddidir.

Akyuvarlar veya lökositler olarak da adlandırılan beyaz kan hücreleri  granülosit, lenfosit ve monosit adı verilen hücrelerden oluşur. KML özellikle granülositlerin artışı ile seyreden bir kan kanseridir. Bu granülositler anormal yapıda olup sağlıklı akyuvarlar gibi davranmazlar. Bunlara lösemik hücreler denir. Granülositlerin yanı sıra trombosit dediğimiz, kanın pıhtılaşmasını sağlayan hücreler de kanda artabilir. Lösemik hücreler sağlıklı beyaz hücrelere yer kalmayacak şekilde kemik iliği ve kanda artar. Normal beyaz kan hücrelerinin sayısı en fazla 10.000 /mm3 civarında  iken bu hastalarda 100.000’leri geçer. Böylece hastalık belirtileri ortaya çıkar. Bu hücreler diğer dokularda , özellikle dalakta da artarlar ve en sık görülen bulgu dalak büyümesidir.

• KML, kalıtsal (yani nesilden nesile geçen) veya bulaşıcı bir hastalık değildir.
• KML erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür. Nadiren çocuklarda da ortaya çıkabilir.

Kronik Miyeloid Löseminin sebepleri nelerdir?
Vücudumuzdaki normal hücreler 23 çift kromozom içerirler. KML’li hastaların çoğunda, 22. kromozomda kalıtsal olmayan (nesilden nesile geçmeyen) yapısal bir genetik anormallik ortaya çıkar. Bu değişmiş olan 22. kromozoma “ Philadelphia kromozomu” denir. Kan hücrelerinde Philadelphia kromozomunun neden ve nasıl oluştuğu çok iyi bilinmemektedir ancak hücrelerdeki kontrolsüz artıştan ve yaşam sürelerinin uzamasından sorumlu bulunmuştur. Yine de sebebi tam olarak bilinememekle birlikte bazı hastalarda bu kromozom olmaksızın da KML ortaya çıkabilmektedir. Bu hastalar Philadelphia kromozomu pozitif olan hastalara göre tedaviye daha az cevap vermektedirler.

Atom bombalarından sonra o bölgelerde KML sıklığının anlamlı olarak artması radyasyonun hastalığın sebeplerinden biri olduğunu düşündürmüştür ama kanser nedeniyle pek çok radyoterapi gören hastada da KML ortaya çıkmamaktadır. Ayrıca tanısal röntgen filmi çektirmek gibi az miktardaki radyasyon hastalık oluşumunda olumsuz etki yapmamaktadır.

Hastalığın belirtileri nelerdir?
Hastalığın erken dönemlerinde hastaların genellikle şikâyetleri yoktur. Hastaların yaklaşık %40’ında başka nedenlerle gittikleri hastanede kan testleri yapıldığında tesadüfen lökosit düzeyinin yüksek bulunması ile tanı konur. Hastalığın ilerlemesi ile:

• günlük aktivitelerde yorgunluk,
• ateş,
• gece terlemesi,
• kilo kaybı,
• genellikle sol tarafta kaburgalar altında (dalak bölgesinde) dolgunluk, sertlik ve ağrı hissi olur.

Bu bulgular olduğunda hekime başvurmak gerekir ancak bu bulguların KML’nin yanı sıra başka hastalıklarda da olabileceği unutulmamalıdır.

KML nasıl teşhis edilir?
Yukarıdaki şikayetlerin yanı sıra tam kan sayımında beyaz kan hücreleri olan lökosit sayısının yüksek bulunması buna sebep olabilecek başka bazı hastalıkların yanı sıra  kronik miyeloid lösemiyi de düşündürebilir.

• Anamnez (hastalık öyküsü) ve fizik muayene: Hastanın geçmişteki hastalıkları ve tedavileri sorgulanır, mevcut hastalığına bağlı bulgular araştırılır. Dalak büyüklüğü fizik muayenedeki en önemli bulgudur ve genellikle belirti verir. KML ‘li hastaların daha az bir kısmında ise muayene ile dalak saptanamaz. Ancak görüntüleme yöntemleri ile tespit edilebilen minimal bir dalak büyüklüğü vardır. Hastaların % 10 kadarında ise dalakta büyüme yoktur.
• Tam kan sayımı ve biyokimyasal tetkikler: Beyaz kan hücreleri (lökosit), kırmızı kan hücreleri(eritrosit), trombosit sayısı, hemoglobin miktarı ölçülür. Kansızlık (anemi) ve kronik fazda ise trombosit yüksekliği saptanabilir. Bu hastalara ilk tanı konduğunda genellikle lökosit sayısı çok artmış bulunur. Trombosit sayısı ise hastalığın fazına göre artmış veya azalmış bulunabilir.
• Periferik (çevresel) kan yayması: Kan hücrelerinin çeşitleri, bunların birbirlerine oranları, yaklaşık olarak sayıları, hücrelerin şekillerindeki değişiklikler ve eğer çevre kanına anormal hücreler çıkmışsa bu yöntemle saptanır.

KML de kronik fazda çevre kanında sağlıklı insanda çevre kanına çıkmayan az sayıda genç hücreler (blast veya promyelosit), daha fazla sayıda daha olgun beyaz kan hücreleri (myelosit, nötrofil) görülür.

• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: Leğen kemiği, bölgesel (lokal) anestezi veya genel anestezi ile uyuşturulur, iliğin alınacağı bölge temizlenir, özel bir iğne ile girilerek enjektör yardımı ile kemik iliği örneği alınır (aspirasyon). Böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak bölgesel anestezi ile yapılmışsa iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur.  Biyopside ise özel biyopsi iğnesi yardımıyla girilir ve küçük bir örnek alınır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi numuneleri hematolog ve patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Ayrıca kromozom anormalliklerinin saptanması için aspirasyon örneğinden çeşitli kromozom inceleme testleri istenir.
• Philadelphia kromozomunun tespiti: Klasik kromozom inceleme tekniği (sitogenetik test) ile bazı kimyasal maddeler kullanılarak kromozomların sayı ve yapıları gösterilebilir, genlerdeki yapısal veya fonksiyonel değişiklikler saptanabilir.

KML’li hastaların büyük çoğunluğunda 9. kromozomdan bir parçanın kopup 22. kromozomdan bir parça ile yer değiştişrmesi ile oluşan ve t(9;22) olarak yazılan anormal kromozoma Philadelphia kromozomu (Ph kromozomu) denir. Bu kısalmış hatalı kromozom ile oluşan gen bcr-abl geni olarak isimlendirilir.
KML’de hastaların yaklaşık %90’ında klasik kromozom inceleme testleri ile Ph kromozomu saptanır. Bu yöntemle Ph kromozomu tespit edilememiş olan az bir sayıdaki hastada  22. kromozomda bcr/abl gen pozitifliği mevcut olup daha hassas testlerle gösterilebilmektedir ve bu oran %95’e çıkmaktadır.
Floresan moleküllerden yararlanılarak anormal kromozomların tespit edildiği FISH ( fluoresan in situ hibridizasyon) yöntemi veya kromozom anormalliğini çok hassas tespit eden bir moleküler sitogenetik test olan  RT-PCR (reverse transcription-polymerase chaine reaction) testi ile moleküler düzeyde yanıt araştırılmaktadır.

• Lökosit alkalen fosfataz düzeyi tespiti: KML’de düşük olarak bulunur.

KML’de risk faktörleri nelerdir?
Bir hastalığa yakalanmanızı kolaylaştıran faktörlere risk faktörleri denir. Bir risk faktörü taşıyor olmanız sizin o kansere yakalanacağınız anlamına gelmeyeceği gibi herhangi bir risk faktörü taşımadığınız halde bile o kansere yakalanabilirsiniz. KML’de:

• hastanın yaşı (Ph kromozomu pozitif KML’nin ortalama görülme yaşı 67 olarak tespit edilmiştir),
• hastalığın fazı,
• kemik iliği veya kanda blast sayısı,
• teşhis anında dalağın büyüklüğü ve hastanın genel durumu hastalığın seyri açısından önemli faktörlerdir.

Hastalığın fazları nelerdir?
KML sınıflandırılırken faz dediğimiz hastalık aşamaları belirlenmeye çalışılır:

• Kronik Faz: Hastaların yaklaşık %85’i bu fazda teşhis edilir. Genellikle şikayetleri yok veya çok azdır. Tam kan sayımında tesadüfen yakalanmış olabilirler. Kemik iliği ve kanda %10 dan daha az blast hücreleri vardır. Bu evrede hastalık yavaş seyirlidir normal yaşamlarını sürdürürler, hastaneye nadiren yatarlar, tedavilerini ayaktan alırlar. Bu dönemde ilaç dozlarının düzenlenmesi, etkinliğinin araştırılması, gerekirse başka tedavi seçeneklerine geçilmesi için düzenli poliklinik takibiyle muayene ve  testlerinin yapılması gereklidir. Kronik evrenin süresi hastadan hastaya değişmekle birlikte tedavi edilmediğinde veya tedaviye yanıt alınamadığında ortalama olarak 3 - 4 yıl kadar sürer.
• Akselere (hızlanmış) Faz: Blast hücresi sayısı %10-19 arasındadır. Hastalığın ateş, kilo kaybı, yorgunluk, kemik ağrıları gibi belirtileri belirginleşmiştir. Dalak büyüklüğü artmıştır. Hastaların %10 kadarı bu evrede teşhis edilir.
• Blastik Faz: Blast hücreleri % 20’yi geçmişlerdir. Yorgunluk, halsizlik, ateş ve belirgin dalak büyümesi olmuşsa buna blast krizi de denir. Bu evrede hastalık akut lösemiye dönüşür. Ciltte morluklar olur, kemik ağrıları giderek artar. Hastaların hastaneye yatarak tedavi olmaları gerekir. Tedaviye yanıt oranı da düşüktür.

KML nasıl tedavi edilir?
Tedavisi hastalığın hangi fazda olduğuna ve hastanın yaşına göre değişir. Genellikle kronik evrede teşhis edilir ama bazen hücre sayısı o kadar yüksektir ki standart tedavilere yanıt vermeye zaman kalmadan aşırı artmış hücreler dokulara sızar, damarları tıkar ve hastanın hayati tehlikesi olabilir. Bu gibi durumlarda hücreleri tanıyan ve ayırabilen özel aletler yardımı ile lökositlerin bir kısmı vücuttan atılabilir. Birkaç saat süren bu ayrıştırma işlemine lökoferez denir.  Hücreyi ayıran bu aletlere bu süre zarfında hastanın kanı gelir ve ayrılan hücreler bir torbada toplanır. Kanın kalan kısmı diğer koldan hastaya geri verilir. Hastanın lökosit sayısı tehlikeli sınırı gecmemiş ise lökoferez işlemine gerek duyulmaz, hemen ilaç tedavisi başlanır.

KML’de standart tedaviler şunlardır:
1) Hedefe yönelik tedaviler: Bu tedavilerin kullanılmaya başlaması ile yaklaşık 10 yıldır kanser tedavisinde çok başarılı sonuçlar alınmaktadır. Normal hücreleri seçebilen, direkt olarak kanser hücrelerini yok etmeye yönelik geliştirilen bu tedaviler yan etkilerinin azlığı, uygulanma kolaylığı ve sağ kalım avantajları ile artık ilk seçenek haline gelmişlerdir.
KML’de lökositlerin kontrolsüz artışına Philadelphia kromozomu yol açar. Bu anormal kromozomda oluşan  bcr-abl adlı yeni bir gen hastadaki bir enzimin aktivitesini (tirozin kinaz) arttırır. Bu hastalıkta hedefe yönelik tedaviler olarak, normal hücrelere zarar vermeksizin bu hatalı genin uyardığı enzim aktivitesini engelleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyen tirozin kinaz inhibitörleri (engelleyicileri); İmatinib, Nilotinib ve Dasatinib kullanılmaktadır. İmatinib ilk seçenek olup KML’nin kronik evresinde daha çok olmak üzere hızlanmış ve blastik evrede de etkili olabilmektedir. Kronik evredaki hastaların %90’ında hematolojik iyileşme (kan değerlerinin normalleşmesi ve dalağın normal boyutlara dönmesi), %60’ında sitogenetik iyileşme (Philadelphia kromozomunun kaybolması) sağlar. Hızlanmış evrede % 65, blastik evrede ise % 20-30 yanıt sağlar. En önemli yan etkileri göz çevresinde, bacaklarda oluşan ödem, bulantı ve bacak ağrılarıdır. Diğer iki ilacın da İmatinib’e benzer yan etkileri olmakla beraber dasatinib tedavisi sırasında akciğer zarları arasında sıvı toplanması (plörezi) ve nilotinib tedavisi sirasinda da pankreatit denilen pankreas iltihabı oluşabilir. Her iki ilaç  nadir de olsa kalpte ritm problemlerine neden olabilmektedir. Bu ilaçların dozları ve hangisinin kullanılacağı hastalığın fazına veya yanıt durumuna göre ayarlanır. Bu nedenle yakın takip gereklidir.

2) Kemotrapi: Kemik iliğindeki lösemi hücrelerinin sayısını azaltmak için kullanılır. Ağızdan, damar içine enjekte edilerek veya beyin omurilik sıvısı içine direkt olarak verilerek kullanılır. Bu ilaçlardan Hidroksiüre ve Busulfan eskiden KML tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılmaktaydılar. Hastalığı tam ortadan kaldıramadıkları, hücre sayısını azaltarak kontrol edebildikleri görüldü. Bu maksatla hedefe yönelik tedaviler etkinliği ortaya çıkana kadar hücre sayısını kontrol etmek için ve diğer tedavi seçeneklerine yardımcı olarak  bazı durumlarda kullanılırlar. Lökosit sayılarına göre doz ayarlaması yapılması, bu nedenle de hastaların yakın takibi gerekir.

3) Biyolojik Tedaviler: Hastanın bozulmuş olan doğal savunma sistemlerini onarıp harekete geçirerek kanserle savaşmasını sağlarlar. Hedefe yönelik tedaviler bulunmadan önce az miktarda da olsa Ph kromozomunu yok etmeyi başaran interferon bu maksatla ön planda kullanılmaktaydı. İnterferon; vücudun kanser hücresine karşı olan bağışıklık sistemini uyarır ve kuvvetlendirir, kanser hücresinin çoğalma hızını yavaşlatır. Ancak yanıt oranlarının hedefe yönelik biyolojik tedavilere göre az olması, ateş, kas ve eklem ağrıları, iştahsızlık, depresyon gibi pek çok orta yaş üstü hastanın tolere edemeyeceği yan etkilerinin olması nedeniyle kullanım alanı sınırlanmıştır. İnterferon sitozin arabinozid veya hidroksiüre gibi ilaçlarla birlikte de uygulanabilir.

4) Yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakli (Kemik iliği nakli): Bu süreçte hastaya yüksek doz kemoterapi verilerek lösemik hücrelerin öldürülmesi amaçlanır. Ancak bu sırada normal hücreler de zarar görür. Kemik iliğinin yeniden kan yapabilmesi için kök hücrelere ihtiyaç vardır. Bu kök hücreler ya  hastanın kendisinden tedavi öncesi özel işlemlerle toplanır (otolog kemik iliği) ve dondurularak saklanır ya da doku uyumlu kardeşten veya akraba dışı kaynaklardan elde edilir (allojenik kemik iliği). Kök hücreler anestezi yardımıyla kalça  kemiğinden toplanabildiği gibi, önce ilaçlar yardımıyla kemik iliğinden kana çıkmaları sağlandıktan sonra aferez adı verilen hücre ayırıcı özel aletler yardımıyla damardan da toplanabilmektedir. Bu toplanan hücreler yüksek dozda verilen kemoterapilerden bir müddet sonra hastaya damardan verilir ve ortalama dört hafta sonra hastanın kemik iliğinde yeni ve sağlıklı kök hücreler oluşmaya başlar.

Allojenik ve otolog kök hücre naklinde yüksek doz kemoterapi verilebildiği için lösemik hücrelerin ölmesi sağlanır. Ayrıca allojenik kök hücre naklinde ilaveten vericinin bağışıklık hücrelerinin lösemik hücreleri tanıyarak öldürme etkisi vardır. Bu etki allojenik kemik iliği naklinin otolog kemik iliği naklinden daha etkili olmasını sağlar. Ancak bu etkinin normal hücreler üzerindeki yan etkileri de  fazladır. Daha çok cilt ve sindirim sisteminde özellikle de bağırsaklar ve karaciğerde vericinin hücrelerinin alıcının hücreleriyle savaşması sonucu GVHD (graft versus host hastalığı) denen önemli hastalık tablosu oluşabilir. Bu ve kök hücre naklinin diğer yan etkileri bir takım tedavilerle kontrol altına alınmaya çalışılırsa da hastanın hayatını tehdit eder boyuttadır ve hatta hasta kaybedilebilir. Bu nedenle allojenik kök hücre nakli her hastaya ilk seçenek olarak önerilmez. Takip edildiği merkezce hastalığının durumu ve risk faktörleri gözönüne alınarak kök hücre nakli yapılması uygun görülen, başka sağlık problemi olmayan ve uygun vericisi olan hastalarda yapılır. Nakil sonrası gelişebilecek önemli yan etkiler nedeniyle hasta yakından izlenir ve bunları önlemeye yönelik tedaviler verilir.
KML’de kök hücre nakli eskisine oranla daha az yapılmakla birlikte, diğer tedavilere yanıt vermeyen, bu tedavileri yan etkilerinden dolayı kullanamayan ve bu nedenle ileri evrelere geçiş ihtimali fazla olan ya da hastalığı ilerleyen ve nakil için olumlu özellikleri olan bir grup hastada en uygun seçenektir. Bu tedaviye yanıt oranı  da ileri evrelerde daha düşüktür.

5) Donor lenfosit infüzyonu: Kök hücre nakli yapılan hastaların bir kısmında daha sonraki yıllarda hastalığın nüksetme ihtimali yine vardır. Nüks durumunda yine tirozin kinaz engelleyiciler verilir veya eski vericinin lenfositleri hücre ayırıcılar ile toplanıp alıcıya verilir. Bu işleme donör lenfosit infüzyonu denir.

6) Cerrahi tedavi: Özellikle çok büyüyen ve başka hiçbir tedavi seçeneğine cevap vermeyen ve çok rahatsızlık veren dalak için cerrahi olarak çıkarılması düşünülebilir.

Tedaviye yanıt kriterleri nelerdir?
Lökosit sayısı 5-10.000 /mm3 arasında seyreden hastalarda hematolojik yanıt alınmış olur. Bu hastalarda moleküler sitogenetik testler (FISH, PCR) ile Philadelphia kromozomu, bcr-abl geni takip edilir. Ph kromozomunun azalması/kaybolmasına sitogenetik yanıt, ileri bir test olan RT-PCR ile bcr-abl’nin azalması/saptanamamasına moleküler yanıt denmektedir ve bu hastalığın vücuttan temizlendiğine ait güvenilir bir veridir. Hastaların belli süreler içinde sırasıyla hematolojik ve sitogenetik iyileşmeye kavuşabilmeleri için belirli aralıklarla bu testler yapılır, hastalar yakın takip edilir.

Tedavi ile sitogenetik yanıtın elde edildiği çoğu hastada RT-PCR ile incelendiğinde bcr/abl geni yine de pozitif bulunur, yani tam moleküler yanıta ulaşmak zordur. Bu nedenle tedavi sonlandırıldığı takdirde nüks ihtimali yüksektir. Bu nedenle:

• Hastaların takiplerini düzenli olarak yaptırmaları,
• Kendilerini iyi hissetseler bile ilaçlarını kesmemeleri; düzenli ve kesintisiz kullanmaları,
• Mevcut ilaçlarının yanı sıra kontrolsüz olarak alternatif tedavileri kullanmamaları,
• Yan etki ortaya çıktığında mutlaka hekime başvurmaları gerekmektedir.

KAYNAKLAR:

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. Last accessed January 5, 2012.
2. Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Lichtman M, Beutler E, Kipps I, et al, eds. Williams Hematology. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Company; 2006:1237-1294.
3. Greer j., Foerster j., Rodgers G., Paraskevas F., Glader B., Arber D.A., Means R., Wintrobe’s Clinical Hematology 2009.
4. Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J., Furie B., Silberstein L.E., McGlave P., Heslop H., Hematology Basic Principles and Practice 2009.
5. Türk Hematoloji Derneği
6. National Cancer Institute
7. Leukemia & Lymphoma Society
8. European LeukemiaNet
9. American Cancer Society