Ancak Kanuni’nin hanımı Hürrem Haseki‘nin Şehzade Bâyezid, Şehzade Selim ve Şehzade Cihangir’in annesi olması; Şehzade Mustafa’nın ise Mah-i Devrân Haseki‘nin oğlu olması fitneyi ateşlemeye yeterli bir sebepti. Hürrem Haseki’nin ve Kanuni’nin biricik kızı Mihrimah Sultân ile evlenen ve 1544 yılında Sadrazamlık makamına gelen Rüstem Paşa, fitne ateşini körüklemeye başladı. Asıl arzusu Şehzade Bâyezid’in tahta çıkmasıydı. Bunun için Şehzade Mustafa’nın tasfiyesi gerekiyordu. Bu gayeye ulaşmak üzere Damad, Kayınvalide ve kız bir plan hazırladılar. Osmanlı Devleti’ni en çok ürküten politik bir mevzu olan Anadolu’nun Şî’alaşmasını vesile ettiler.
