Kuyucu Murad Paşa'nın sadrazamlık dönemi Anadolu'da çıkan Celali Ayaklanması'na karışan isyancıları idam ettirmesi ile tanınmaktadır. Celali isyancıları Osmanlı ordusunun Avusturya'da bulunması ile kendilerine bağlı şahsi küçük ordular kurmuşlardı. Bunlar arasında bulunarak Canboladoğlu Halep civarında yerleşmiş; kendi adına hutbe okutmuş ve sikke kestirmişti. Kuyucu Murad Paşa 1607 ilkbaharından 1608 sonlarına kadar Anadolu'da sefer yapıp Anadolu'yu Celalilerden temizleme operasyonları yapmıştır.
Kuyucu Murad Paşa önce Suriye’de ayaklanıp kendini bağımsız hükümdar ilan eden Canboladoğlu üzerine yürümeye başladı. Yolda iken Bursa ve Manisa civarında isyan etmiş olan Kalenderoğlu'nu zararsız hale getirmek için Ankara sancakbeyi yaptı. Diğer bazı küçük çapta isyancıları affetti. Konya'da isyan eden Sarıcalıoğlu Ahmet Bey'i yakalatıp idam ettirdi. Kuyucu Murad Paşa ordusu ile Belen Geçidi güneyindeki Oruç Ovası'nda etrafında 40.000 kişilik piyade ve süvari birliklerinden oluşan bir ordu toplayan Canboladoğlu ile bir muharebeye girişti. Bu muharebeyi galip bitiren Kuyucu Murat Paşa Halep'i ele geçirdi. Bağdat'ta isyan etmiş olan Tavil Ahmetoğlu Mustafa ayaklanmasını bastırmak için Çağalzade Mahmut Paşa komutasında bir ordu Bağdat'a gönderilip bu isyancı da yok edildi. Bu sırada kendine Ankara sancakbeyliği verilen Kalenderoğlu halkının kendisini şehre sokmaması üzerine şehri kuşatmış, üzerine kuvvet gönderilmesinden sonra geri çekilmiş, daha sonra isyan ederek Bursa ve civarında karışıklıklara neden olmuştu. Kuyucu Murat Paşa diplomatik yeteneklerini kullanıp diğer isyancıların ona katılmasını önledi. Sonra onun üzerine yürüyüp Alaçayır'da yapılan bir muharebeyi kazandı. Kalenderoğlu asi birlikleri ile birlikte İran'a kaçıp sığındı. Kuyucu Murat Paşa sonra Amasya ve Çorum cıvarlarında ayaklanan Tavil Halil ve kuvvetleri üzerine yürüyüp ona karşı da galip gelip onu yok etti. Sonra İstanbul'a döndü. Bu arada çeşitli küçük kuvvetlerle isyan eden Celalileri ya güleryüzle affedici tavırlarla karşı affeder görünmüş; bazılarına da ceşitli yöresel idarecilik vererek isyanlarini durdurmuştu.
